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      合成生物學

      “認識生命的鑰匙”——合成生物學進展小盤點

      合成生物學(Synthetic Biology)是一門“匯聚”型的新興學科,它在系統生物學基礎上,融會工程學原理,采用自下而上的策略,重編、改造天然的或設計合成新的生物體系,以揭示生命規律和構筑新一代生物工程體系,被譽為“認識生命的鑰匙”、改變未來的顛覆性技術,被國內科學家概括為“建物致知,建物致用”。席卷全球的新型冠狀病毒讓人們更真切地感受到技術革新對于生命保障的重要性,合成生物學也在為解決這些民生生計問題提供著更多更新的解決方案。





      (一)藻類蛋白質研發新冠抗體檢測試劑



            新型冠狀病毒之所以肆虐爆發,一方面在于其快速感染性,另一方面則是現有技術對檢測、控制能力不足以滿足全球需求,特別是蛋白質類檢測試劑,現有的動物體培養技術難以在目前特殊時期下快速滿足使用需要。于是極富創造力的合成生物學家們開始另辟蹊徑。據Western News報道,加拿大研究人員正在開發將藻類作為生產工廠,來制造相關的蛋白質用以識別新冠病毒。


      目前市場上新冠病毒的檢測試劑主要依賴于昆蟲或哺乳動物細胞等試劑中制造的蛋白質,其價格昂貴且較難改造,而藻類生產的蛋白質是較為容易設計改造的,且藻類的培養成本十分低廉,行業上均采用的是最為普遍的懸浮發酵技術。這項研究極大降低了指定蛋白質類化合物的生產效率,為蛋白抗體產業提供了重要思路。



      新冠病毒模型

      (圖源:網絡)





      (二)水凝膠培養微生物系統



           如果加拿大研究團隊的成果讓你認為藻類的培養都是極其容易的,那小編只能說你對藻類的認識還是太淺顯了。就和微生物培養一樣,盡管我們日常生活中隨處可見微生物(發霉的面包、腐爛的蘋果……),但真的要培養好微生物,那也是困難重重。


            目前大多數微生物的培養都依賴于懸浮發酵技術,但是這種技術不易攜帶、不可重復使用且產物不適合按需生產。因此,研發一種新型的微生物培養系統顯得尤為重要。


            針對傳統懸浮發酵技術對于微生物培養的缺點,美國德克薩斯大學Hal S. Alper團隊在Nat Commun期刊上的給出了他們相關的研究進展[1],該研究設計了一種水凝膠系統,這種系統是在水凝膠中對微生物進行分區和共培養,并可以對微生物進行生產所需產物的操作。水凝膠不僅可以對微生物提供一定的保護作用,使其在超過1年的重復使用中還能夠維持一定的功能,而且在該系統中微生物的生產效率優于傳統的懸浮發酵培養技術。水凝膠系統培養微生物,不僅保障了微生物穩定的生長環境,更有利于培養體系中成分物質的活性保持,期待該技術盡早實現商業化應用。



      水凝膠系統相關培養方式

      (圖源:Nat Commun期刊)

         




      (三)合成生物學結合AI發掘新抗生素技術



          微生物不僅有培養難易之分,更有對人體利害之分。對于那些頑固侵害健康的微生物,合成生物學家們結合前沿的AI技術,創造了一種更高效的解決方案。


           舉個例子,小明因為不小心感染了一種病菌微生物A而生病了,在常規醫療下,使用抗生素A就可以快速殺死病原體而使癥狀消失。但不巧的是,由于小明本身體質和早期用藥習慣等原因,前期多次使用該抗生素A進行自身治療,無形中導致了微生物A在他體內對抗生素形成了抗藥性,這讓小明痛苦不已。


           除了自然選擇和等待漫長的新藥研發,難道對抗藥性問題就沒有其他解決方案了么?


           美國麻省理工學院研究團隊于Cell期刊上發表了一項新的研究進展[2],該研究提供了一種將合成生物學與計算機AI相結合的方法,通過對既有數據的分析建立相應的模型,依托計算機AI技術,對模型就行大數據分析與預測,從而尋找發掘新型的、個性化的抗生素分子。該技術不僅為解決全局性抗藥耐藥問題提供了思路,更為未來定制化醫療提供了重要方向。



      結合AI發掘新抗生素技術

      (圖源:Cell期刊)

           





      (四)基因重組改造的噬菌體用于檢測李斯特菌



           區別于麻省理工學院團隊的“事后抗生素”解決方案,Susanne Meile等則提出了一個全然不同的思路。根據該團隊在在Appl Environ Microbiol期刊上發表的研究結果[3],他們使用基因重組技術改造了一種噬菌體,可用于檢測李斯特菌(Listeria monocytogenes),李斯特菌會引起食源性疾病,因此對其的檢測尤為重要。噬菌體作為一種細菌病毒,能以細菌為宿主,進入細菌體內,而這種經過基因重組改造的噬菌體能夠在進入李斯特菌體內后呈現相應的指標,方便檢測病菌。這就使得病原體在進入生物體內前就得到了有效控制,無需再使用額外的抗生素進行補救式治療。




      噬菌體進入細菌體內過程

      (圖源:網絡)

           




      (五)合成生物學技術的多元化應用



           作為合成生物學的重要基礎性技術,基因重組技術不僅僅能用于噬菌體的改造,它更大的價值在于讓微生物具備更強的商業化生產能力。通過將特定化合物合成所需的最小基因信息導入到廉價易培養的微生物中,不僅降低了單位產量成本,還提升了單位時空的產出效率。


          基因就是未來產業的生產力,如中國醫學科學院專家團隊在ACS Synth Biol期刊上發表的相關研究[4],描述了一種基因重組的大腸桿菌,這種大腸桿菌能夠自主合成具有重要藥用價值的天然分子——藏紅花素。傳統獲取藏紅花素僅能依靠番紅花植物種植提取,種植對于自然資源的依賴及收獲后二次加工提取的成本等導致藏紅花素無法真正商業化量產。而利用基因重組技術,既降低了成本,又加快了生產速度,這是藏紅花素合成的重大突破。


           合成生物學中有許多有關生物的改造的技術,除了基因重組,還能夠直接對細胞進行設計改造,使其達到我們預想的效果,如瑞士蘇黎世聯邦理工大學等國際研究團隊于Science期刊發表研究進展,其研究團隊工程化地改造了人胰島β細胞,將細胞與外界交換物質的兩種通道組合,得到了一種可以受到電刺激而分泌胰島素的工程化細胞,且這種細胞不會受到血糖濃度的影響,可利用電刺激主動調節胰島素的分泌,實現了對胰島素合成和釋放的精準調控,為糖尿病等相關疾病的治療提供了一個新的方向。



      糖尿病相關機制

      (圖源:網絡)


           不僅僅是改造,科學家們還做到了人造的層次,據德國馬普所和法國波爾多大學的研究團隊于Science期刊發表的研究來看,他們開發了一種自動化人造葉綠體組裝平臺,該研究做到了兩點創新,其中一點是將合成生物學與納米微流控技術相結合,研發合成出了細胞大小的液滴,能夠直接作為葉綠體進行光合作用產生氧氣、葡萄糖等物質;另外一點是自動化的人造葉綠體組裝平臺,該平臺在生產時可以調整其中的一系列條件,最終根據人們的需求合成相應的物質。這一研究將來幾乎可以應用于所有領域,如材料科學、生物技術以及醫學等。



      可進行光合作用的細胞大小的液滴

      (圖源:Science期刊)





      (六)一種新型的PET水解酶



           不論是細胞改造還是基因重組,都離不開相應的工程酶的作用,同樣的,我們生活中的許多方面也離不開酶的作用,比如在胃中助消化的胃蛋白酶、在某些化學反應中當做催化劑的酶等等,這些酶都是已經存在的,那么能不能自己設計創造一種酶呢?


            根據上述的想法,V. Tournier在Nature期刊中發表的研究[5]為我們的疑惑作出了解答了,該研究經過工程設計創造出了一種新的PET水解酶。PET是全球每年生產最為豐富的一種塑料,對于PET的分解、降解一直是許多人希望能夠做到、做得妥善的事情,而對于PET水解酶的研究設計也不曾停止過,只是以往設計創造的PET水解酶效率較低,而該新型的PET水解酶在10小時內最終實現了至少將90%的PET進行降解,優于迄今為止報道的所有PET水解酶,同時新型的PET水解酶還能在塑料加工完成前對其進行降解回收,實現循環利用理念。



      分子水平下的PET水解酶

      (圖源:Nature期刊)






      小結

          合成生物學總體而言就是從生活中來,到生活中去,許多生活中發現的、發生的物質或事件都有可能給合成生物學帶來發展的空間,例如生活垃圾塑料,就促使的塑料水解酶的發展,又如對于某種東西的需求,那么基因工程改造的微生物就能夠達到高產等等。因此,對于這一行業來說,我們不僅僅要關注科技前沿的技術發展,也需要關注自身及他人的情況,確定某一樣東西是否值得去做,是否能夠做到,讓靈感從生活中激發,將成果置于生活中使用。





      參考文獻

      [1] Johnston T G , Yuan S F , Wagner J M , et al.Compartmentalized microbes and co-cultures in hydrogels for on-demandbioproduction and preservation[J]. Nature Communications, 2020, 11(1):563.

      [2] Stokes J M , Yang K, Swanson K , et al. A Deep Learning Approach to Antibiotic Discovery[J]. Cell,2020, 181(2):475-483.

      [3] Meile S , Sarbach A, Du J , et al. Engineered reporter phages for rapid bioluminescence-baseddetection and differentiation of viable Listeria cells[J]. Applied and EnvironmentalMicrobiology, 2020.

      [4] Pu X , He C , Yang Y, et al. In Vivo Production of Five Crocins in the Engineered Escherichiacoli[J]. ACS Synthetic Biology, 2020.

      [5] Tournier V , TophamC M , Gilles A , et al. An engineered PET depolymerase to break down andrecycle plastic bottles[J]. Nature, 2020, 580(7802):216-219.


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